ஹீமோபிலியா A மற்றும் B இன் மரபணு அடிப்படை

1 அறிமுகம்

ஹீமோஸ்டாசிஸில், இரத்தக் கூறுகள் மற்றும் பிளேட்லெட்டுகளுடன் இரத்த நாளங்களின் தொடர்பு, துல்லியமாக ஒழுங்குபடுத்தப்பட்ட கட்டுப்பாட்டு வழிமுறைகளுடன் கப்பல் சேதத்திற்கு விரைவான பதில் தேவைப்படுகிறது. இரத்த நாளங்கள், பிளேட்லெட்டுகள், உறைதல் புரதங்கள், உறைதல் சீராக்கிகள் மற்றும் ஃபைப்ரினோலிடிக் அமைப்பின் துணைப் பொருட்கள் உள்ளிட்ட பல மாறும் மற்றும் விரைவாக பதிலளிக்கும் கூறுகளின் சிக்கலான மற்றும் இறுக்கமாக கட்டுப்படுத்தப்பட்ட தொடர்பு, இரத்த உறைவு உருவாக்கம் மற்றும் இரத்த ஓட்டத்தை மீட்டெடுக்கிறது. இரத்த உறைவு உருவாவதற்கு பங்களிக்கும் பல்வேறு செயல்முறைகளில் உள்ள குறைபாடுகள் அதிர்ச்சி அல்லது அறுவை சிகிச்சைக்குப் பிறகு அசாதாரண இரத்தப்போக்கு, வாயில் இரத்தப்போக்கு, எபிஸ்டாக்ஸிஸ், இரைப்பை குடல், தசைகள், மென்மையான திசுக்கள், மத்திய நரம்பு மண்டலம் அல்லது பிற, அல்லது சில சந்தர்ப்பங்களில், ஹெமாட்டூரியா என வெளிப்படுத்தப்படும். . உயிருடன் ஒத்துப்போகும் இரத்த இழப்பின் அளவை உடனடியாகத் தீர்மானிக்க முடியாது, மேலும் உறைதல் அசாதாரணங்களைக் கொண்ட நோயாளிகளில், தீவிரத்தை குறைத்து மதிப்பிடலாம்.

எக்ஸ்-இணைக்கப்பட்ட கோளாறுகள் ஹீமோபிலியா ஏ மற்றும் பி ஆகியவை குறிப்பிடத்தக்க பினோடைபிக் மற்றும் மரபணு மாறுபாடுகளுடன் கூடிய முன்மாதிரி பரம்பரை மரபணு கோளாறுகள் ஆகும். பாதிக்கப்பட்ட நபர்கள் பெரும்பாலும் மூட்டு குறைபாடு மற்றும் தொற்று நோய் உள்ளிட்ட மருத்துவ மற்றும் சமூக சவால்களை வாழ்நாள் முழுவதும் எதிர்கொள்கின்றனர். ஹீமோஸ்டாசிஸ், உடலியல் இரத்த உறைதல், இரத்த நாளங்கள் காயம் இடங்களில் ஒரு திரவ, பாயும் இரத்த ஓட்டம் பராமரிக்க அவசியம். இரத்த ஓட்டம், இரத்தம், நகைச்சுவை மற்றும் செல்லுலார் கூறுகளுக்கு இடையேயான சிக்கலான தொடர்புகளை இரத்த ஓட்டத்தை பராமரிக்கவும் மற்றும் காயம்-குணப்படுத்தும் செயல்முறையை சரியான அளவு இரத்த அணுக்கள் மற்றும் பிளாஸ்மா கூறுகளை வழங்கவும் ஹீமோஸ்டாசிஸ் அடங்கும். மிகச்சிறிய தமனி அல்லது தந்துகியில் இருந்து ஒரு பெரிய பாத்திரம் அல்லது உடல் குழிக்கு இரத்தக்கசிவு ஏற்படுவது சம்பந்தப்பட்ட செயல்முறைகளில் உள்ள ஏற்றத்தாழ்வின் விளைவாகும்.

2. ஹீமோபிலியா ஏ: காரணங்கள் மற்றும் அறிகுறிகள்

ஹீமோபிலியா A ஆனது ஹீமோபிலியா A மரபணுவில் உள்ள ஒற்றை-நியூக்ளியோடைடு பிறழ்வுகளால் ஏற்படுகிறது, F8, இது X குரோமோசோமின் நீண்ட கையில் 28வது இடத்தில் அமைந்துள்ளது, இது காரணி VIII புரதத்திற்கான செய்தியை குறியாக்கம் செய்கிறது. சாதாரண மனித மரபணுவில், 26 கோடிங் எக்ஸான்களுடன் F8 186 kb ஆகும். X-இணைக்கப்பட்ட பின்னடைவு மரபுரிமை கொண்ட நோயாளிகளில் ஏறத்தாழ 22% பேர் F8 இன் நீக்கம் மற்றும் மாற்றாத குறைபாட்டைக் கொண்டுள்ளனர், அதே சமயம் 78% நோயாளிகள் மரபணுவில் உறுதியான குறைபாட்டைக் கொண்டுள்ளனர். அவர்களில் 50% வரை இந்த நோயின் குடும்ப வரலாற்றைக் கொண்டுள்ளனர். இந்த நிலை கேரியர்களில் ஒரு பினோடைபிக் மாறுபாட்டால் வகைப்படுத்தப்படுகிறது, இது சாதாரண பினோடைபிக் விளைவுகளில் உள்ளது, இதனால் ஹெட்டோரோசைகோசிட்டியும் ஆபத்தானது மற்றும் கடுமையான ஹீமோபிலியா உள்ளது.

ஹீமோபிலியா என்பது பரம்பரை இரத்தக் கோளாறுகளின் ஒரு குழு ஆகும், இதில் நோயாளிக்கு இரத்த உறைதல் செயல்பாட்டில் குறிப்பிடத்தக்க குறைபாடு உள்ளது. இந்த நிலை தன்னிச்சையான இரத்தக் கசிவுகளில் விளைகிறது, மூட்டுகள், தசைகள் மற்றும் உள் உறுப்புகளில் அடிக்கடி ஏற்படும் இடங்கள். ஹீமோபிலியாவின் தீவிரம் இரத்தத்தில் உள்ள காரணி VIII இன் செயல்பாட்டு அளவைப் பொறுத்தது, மேலும் இது நபருக்கு நபர் மாறுபடும். 1% க்கும் குறைவான செயல்பாட்டு நிலைகளைக் கொண்ட எக்ஸ்-இணைக்கப்பட்ட பாடங்கள் கடுமையான ஹீமோபிலியாவைக் கொண்டிருப்பதாகவும், 1-5% அளவுள்ளவர்கள் மிதமான நோய் உள்ளவர்களாகவும், மற்றும் காரணி VIII அளவுகள் 5-40% இயல்பை விட அதிகமாக உள்ளவர்கள் லேசானவர்களாகவும் வகைப்படுத்தப்படுகின்றனர். ஹீமோபிலியா. ஹீமோபிலியா நிலையின் தனிச்சிறப்பு அதன் தசைக்கூட்டு அறிகுறிகளின் தீவிரத்தன்மை மற்றும் நாள்பட்ட தன்மை ஆகும், இது சிறந்த கவனிப்புடன் கூட, மிகப்பெரிய உடல் செயல்பாடு இழப்பு மற்றும் தசைக்கூட்டு சிதைவின் தொடக்கத்தில் விளைகிறது. ஹீமோபிலியா பல்வேறு வகையான விலங்குகளில் இருப்பதாக அறியப்படுகிறது – நாய்கள், பூனைகள் மற்றும் சில குதிரை இனங்கள் பொதுவாக பாதிக்கப்படுகின்றன. அவர்களில் பெரும்பாலோர் மனிதர்களைப் போலவே அதே உடலியல் பாதையில் நோயைப் பெறுகிறார்கள். இந்த முழுமையான, இயற்கையாக நிகழும் ஹீமோபிலிக் பினோடைப் மருத்துவ ஆராய்ச்சிக்கு பயனுள்ளதாக இருப்பதாகக் கண்டறியப்பட்டுள்ளது, மேலும் இந்த நிலையை மனித நோய்க்கு மிக அதிக அளவு ஒற்றுமையுடன் ஆய்வு செய்ய ஒரு தனித்துவமான வாய்ப்பை வழங்கியுள்ளது.

3. ஹீமோபிலியா பி: காரணங்கள் மற்றும் அறிகுறிகள்

பொதுவாக, காரணி IX மரபணு மாற்றங்களின் பின்னடைவு மரபுரிமையின் அடிப்படையில் விவரிக்கப்பட்ட இரண்டு வகையான ஹீமோபிலியா B உள்ளன. மிகவும் பொதுவான மற்றும் கடுமையான வகை ஹீமோபிலியா பி கடுமையானது. பல F9 மரபணு மாற்றங்கள்—அதாவது, முட்டாள்தனம், சட்டமாற்றம் மற்றும் உத்தரவாத பிறழ்வுகள்—முழுமையான அல்லது கிட்டத்தட்ட முழுமையான காரணி IX புரதத்தின் முன்கூட்டிய மொழிபெயர்ப்புக்கு வழிவகுக்கும். இந்த பிறழ்வுகள் பொதுவாக கட்டுப்படுத்த கடினமாக இருக்கும் இரத்தப்போக்கு நிகழ்வுகளுடன் தொடர்புடையவை. அதிக எண்ணிக்கையிலான இரத்தப்போக்கு நிகழ்வுகள் இருந்தபோதிலும், பொதுவான மற்றும்/அல்லது கடுமையான தன்னிச்சையான ஹெமார்த்ரோஸ்கள், காரணி IX மாற்று சிகிச்சையைத் தடுக்கலாம். மற்றொரு வகை ஹீமோபிலியா பி லேசானது அல்லது மிதமானது, ஒன்று அல்லது இரண்டு மரபணு அல்லீல்களில் தவறான காரணி IX மரபணு மாற்ற விளைவைக் கொண்டுள்ளது. மிகக் குறைந்த அளவு காரணி IX புரோகோகுலன்ட் செயல்பாடு மிஸ்சென்ஸ் காரணி IX மரபணு மாற்றங்களின் காரணமாகக் கருதப்படுகிறது. லேசான அல்லது மிதமான ஹீமோபிலியா B உடைய பெரும்பாலான நபர்கள் ஹைப்போமார்ஃபிக் ஊடுருவல் மிஸ்சென்ஸ் இருதய மாற்றத்துடன் குறைந்தபட்ச F9 மரபணு மாற்றங்களைக் கொண்டுள்ளனர்.

ஒரு காரணி IX மரபணு மாற்றம் பொதுவாக ஹீமோபிலியா B க்குக் காரணமாகும். பல F9 மரபணு மாற்றங்கள் ஹீமோபிலியா B பினோடைப்பிற்கு வழிவகுக்கும் என்று அறியப்படுகிறது. மிகவும் பொதுவான காரணம் அமினோ அமில எச்சம் 148 (p.Arginine148) ஐக் குறிக்கும் கோடானில் 6வது இடத்தில் உள்ளது. p.Arg148 கோடானில் 1வது, 2வது மற்றும் முந்தைய 3வது நிலைகளில் ஏற்படும் மாற்றங்கள் ஹீமோபிலியா B இன் லேசான அல்லது கடுமையான வடிவத்தை ஏற்படுத்தலாம். மரபணுக் குறைபாடுள்ள பாதிக்கப்பட்ட நபர்களில், இரத்தத்தில் காரணி IX இன் செறிவு மிகவும் குறைவாக உள்ளது, இது பொதுவாக இயல்பில் 1% க்கும் குறைவாக இருக்கும் (மற்றும் பிளாஸ்மா தடுப்பு ஹீமோஸ்டாசிஸின் குறைவு 5% க்கும் குறைவாக உள்ளது). ஹீமோபிலியா B இன் அறிகுறிகள் ஹீமோபிலியா A இன் அறிகுறிகளைப் போலவே இருக்கும், அவை அதிர்ச்சியால் தூண்டப்படுகின்றன, மேலும் அவற்றின் தீவிரம் குறைபாடுள்ள காரணி IX இன் நிலை மற்றும் அதிர்ச்சியின் அளவைப் பொறுத்தது.

4. மரபணு சோதனை மற்றும் நோய் கண்டறிதல்

இந்த நுட்பங்களில் பெரும்பாலானவற்றிற்கு, முக்கியமான முதல் படி ஹீமோபிலியா A நோயாளியின் பினோடைப்பின் துல்லியமான வரையறை ஆகும். துல்லியமாக வரையறுக்கப்பட்ட பினோடைப் இல்லாத அறிக்கைகளில் குறிப்பிடத்தக்க தகவல்கள் எதுவும் இருக்காது என்று எதிர்பார்க்கப்படுகிறது. நேரடி மரபணு குணாதிசயத்தின் போது போதுமான எண்ணிக்கையிலான மரபணு பிரிவுகள் அல்லது இலக்கு வரிசைகளின் பயன்பாடு தவறான எதிர்மறை விகிதத்தை அதிகரிக்கலாம் மற்றும் பிறழ்வு கண்டறிதல் செயல்திறனைக் குறைக்கலாம், மேலும் F8 மரபணுவின் பெரிய அளவு காரணமாக உழைப்பு மற்றும் நேரம் தீவிரமான பல அடுத்தடுத்த பகுப்பாய்வுகள் தேவைப்படலாம். அனைத்து 25 பிசிஆர்களின் நேரடி வரிசைமுறை பகுப்பாய்வு மிகவும் நேரத்தை எடுத்துக்கொள்ளும் மற்றும் குறிப்பாக பெரிய மரபணு எக்ஸான்களில் பயன்படுத்த விலை உயர்ந்தது. முழுமையடையாத டிஎன்ஏ வரிசைமுறை முடிவுகளின் பகுப்பாய்வு மற்றும் விளக்கத்தை சிக்கலாக்குவதாக அறியப்பட்டாலும், இன்ட்ராஜெனிக் பாலிமார்பிஸங்களின் இருப்பு பெரும்பாலும் மேல்பகுதிக்கு விரைவாக முன்னுரிமை அளிக்கும்.

தனிப்பட்ட ஹீமோபிலியா A நோயாளிகளில் மரபணு பகுப்பாய்வு செய்ய பல முறைகள் பயன்படுத்தப்படலாம்: தெற்கு ப்ளாட்டிங் (இன்று பெரும்பாலும் பயன்படுத்தப்படுவதில்லை), F8 மரபணுவின் வெளிப்பாட்டின் பகுப்பாய்வு, இது கண்டறிய முடியாத அல்லது குறைக்கப்படும் போது, ​​முக்கிய மரபணு மறுசீரமைப்புகளைக் குறிக்கும், நேரடி PCR பெருக்கத்திற்குப் பிறகு F8 மரபணுவின் பகுப்பாய்வு, SSCP வழியாக பிறழ்வுகளைக் கண்டறிதல். பூர்வாங்க ஸ்கிரீனிங் அணுகுமுறையானது, அறியப்படாத விளைவுகளுடன் கூடிய நாவல் நோயை உண்டாக்கும் பிறழ்வுகளைக் கண்டறிந்தது, அசாதாரண பினோடைப்பின் புரதக் குறைப்பு சோதனை (PTT) (குறைக்கப்பட்ட mRNA/புரத நிலைக்கு ஒத்திருக்கும் DNA ஐ அடையாளம் காணுதல்), அல்லது அல்லீல்-குறிப்பிட்ட ஒலிகோநியூக்ளியோடைடு கலப்பின ASO (அதாவது பகுப்பாய்வு பிசிஆர் பெருக்கப்பட்ட டிஎன்ஏ மதிப்பீட்டைப் பயன்படுத்தி டிஎன்ஏ). நுட்பங்களும் தொடர்ச்சியாக செய்யப்பட வேண்டும். F8 மரபணு மற்றும் F8 வெளிப்பாடு நுட்பங்களின் நேரடி பகுப்பாய்வில் மேற்கத்திய ப்ளாட்டிங் நுட்பம் இன்னும் பயன்படுத்தப்படுகிறது, இது பயன்படுத்தப்படும் போது மிகவும் தகவலறிந்ததாக இருந்தாலும், இறுதி மூலக்கூறு முடிவை வழங்காது அல்லது விரைவான பிறழ்வு கண்டறிதல் அல்லது நேரடி குணாதிசய முறைகள் குறிப்பாக உயர் தலைகீழ் விகிதம்.

5. சிகிச்சை விருப்பங்கள் மற்றும் எதிர்கால ஆராய்ச்சி

தற்போதைய சிகிச்சை உத்திகள் ஆரம்பகால நோயறிதல் மற்றும் நோய்த்தடுப்பு மாற்று சிகிச்சை போன்ற FVIII இம்யூனோஜெனிசிட்டியைக் குறைப்பதில் கவனம் செலுத்துகின்றன. கூடுதலாக, ஹீமோபிலியா A நோயாளிகளில் FVIIIக்கான நோயெதிர்ப்பு எதிர்வினை தடுப்பு ஆன்டிபாடிகளின் தலைமுறையை நோக்கி இயக்கப்படுகிறது. FVIII சிகிச்சை முறைகளுக்குப் பதிலாக தற்போது பல்வேறு உத்திகள் உருவாக்கப்பட்டு வருகின்றன. இம்யூனோஜெனிக் அல்லாத FVIII Fc இணைவு புரதம், தேர்ந்தெடுக்கப்பட்ட FVIII மாறுபாடுகள், சிறிய FVIII-ஆன்டிஜெனிக் பெப்டைட் எபிடோப் IXTEN மற்றும் ட்ரெக் செல்களைக் குறிவைக்கும் CRISPR-Cas9-அடிப்படையிலான மரபணு எடிட்டிங் மூலம் சகிப்புத்தன்மை தூண்டல் எனப்படும் ஒரு முறை. மேலும், FVIII உற்பத்திக்கான புதிய நுட்பங்களும் தயாரிப்புகளும் உருவாக்கப்பட்டு வருகின்றன. தனிப்பயனாக்கப்பட்ட FVIII மாற்று சிகிச்சையை வெற்றிகரமாக நிறுவுவது நம்பிக்கைக்குரியதாக இருக்கும். ஹீமோபிலியா A க்கு மிகவும் திறமையான எதிர்கால சிகிச்சையை உருவாக்க, நோயெதிர்ப்பு சகிப்புத்தன்மை உத்திகள் பற்றிய கூடுதல் ஆய்வுகள் நிறைவேற்றப்பட வேண்டும்.

ஹீமோபிலியா A நோயாளிகளுக்கான நிலையான சிகிச்சையானது மறுசீரமைப்பு அல்லது பிளாஸ்மா-பெறப்பட்ட FVIII ஐப் பயன்படுத்தி மாற்று சிகிச்சையாகும். வெறுமனே, அளவிடப்பட்ட FVIII அளவுகள் 1% ஐ விட அதிகமாக இருக்க வேண்டும், மேலும் நோயாளிக்கு வாரத்திற்கு இரண்டு முதல் மூன்று முறை FVIII இன் உட்செலுத்தலை உள்ளடக்கிய ஒரு நோய்த்தடுப்பு ஆட்சி தேவைப்படுகிறது. நீண்டகாலமாக செயல்படும் மறுசீரமைப்பு அல்லது இணைவு புரதங்களும் நோய்த்தடுப்பு சிகிச்சையாக வழங்கப்படலாம். FVIII செயல்பாட்டை நடுநிலையாக்கும் மற்றும் இந்த புரதத்திற்கு மருத்துவ எதிர்ப்பை ஏற்படுத்தும் தடுப்பு ஆன்டிபாடிகள் தோன்றும் வரை மறுசீரமைப்பு FVIII பயன்படுத்தப்படுகிறது. தடுப்பானின் உருவாக்கம் தற்போதைய சிகிச்சையின் மிகவும் தீவிரமான சிக்கல்களில் ஒன்றாகும் மற்றும் 20% முதல் 30% வரை கடுமையான ஹீமோபிலியா A நோயாளிகளில் முதல் 50 வெளிப்பாடு நாட்களில் ஏற்படுகிறது. AHA நோயாளிகளில் ஒரு தடுப்பானின் இருப்பு, இரத்தப்போக்கு சிகிச்சைக்கு, செயல்படுத்தப்பட்ட புரோத்ராம்பின் சிக்கலான செறிவு மற்றும் மறுசீரமைப்பு-செயல்படுத்தப்பட்ட காரணி VIIa போன்ற விலையுயர்ந்த பைபாஸ் ஏஜெண்டுகளைப் பயன்படுத்த வேண்டும். எனவே, ஹீமோபிலியா A நோயாளிகளில் தடுப்பான் உருவாவதைத் தடுப்பதும் சிகிச்சையளிப்பதும் மருத்துவர்கள் மற்றும் ஆராய்ச்சியாளர்களுக்கு அவசரப் பிரச்சினையாகும்.