அல்காப்டோனூரியாவின் மரபணு அடிப்படையை ஆய்வு செய்தல்

1. அறிமுகம்

AKU என்பது சர் ஆர்க்கிபால்ட் கரோட் (1913) என்பவரால் வகைப்படுத்தப்பட்ட முதல் மரபணு நோயாகும், அவர் “வளர்சிதை மாற்றத்தின் உள்ளார்ந்த பிழைகள்” என்ற வார்த்தையையும் உருவாக்கினார். நோயை உண்டாக்கும் மரபணு (HGD) சில தசாப்தங்களுக்குப் பிறகு 1996 இல் வரைபடமாக்கப்பட்டது, மேலும் நோயுடன் தொடர்புடைய DNA மாறுபாடுகள் மற்றும் அவற்றின் தொடர்புடைய அதிர்வெண் ஆகியவை பின்னர் வகைப்படுத்தப்பட்டன. அப்போதிருந்து, பல்வேறு வகையான மற்றும் “ஓமிக்” அணுகுமுறைகளின் பல கண்டுபிடிப்புகள் மேற்கொள்ளப்பட்டன, குறிப்பாக மரபணு வகை-பினோடைப் இணைப்புகள் மற்றும் செல் உயிரியல் ஆய்வுகளில் கவனம் செலுத்துகின்றன. அல்காப்டோனூரியா ஒரு மரபணு நோயாகும், மேலும் பல்வேறு ஆதாரங்களில் இருந்து பல ஆதாரங்கள் இது தான் என்பதை தெளிவாக நிரூபிக்கின்றன. இறுதியாக, AKU க்கான சிகிச்சை அல்லது சிகிச்சையை வழங்குவதில் நன்மை பயக்கும் வேலை நடந்து கொண்டிருக்கிறது. ஐரோப்பிய மருந்துகள் ஏஜென்சி வரையறுத்துள்ளபடி, முன் மருத்துவ பரிசோதனை திட்டத்தை நாங்கள் தொடர்ந்து மேம்படுத்தி வருகிறோம்; தற்போது நடந்து வரும் சில மருத்துவ பரிசோதனைகள் மூலம் ஒரு முக்கியமான மைல்கல்லை சமீபத்தில் எட்டியுள்ளது.

அல்காப்டோனூரியா (AKU) என்பது மிகவும் அரிதான, தீவிரமான மரபணு நோயாகும், இது டைரோசின் வளர்சிதை மாற்றத்தில் ஈடுபடும் நொதியின் பற்றாக்குறையால் ஏற்படுகிறது. இந்த நோய் கடுமையான பலவீனமான, முற்போக்கான மற்றும் நாள்பட்ட வலிமிகுந்த நிலைமைகளின் நிகழ்வுக்கு வழிவகுக்கிறது, பொதுவாக வாழ்க்கையின் நான்காவது தசாப்தத்தில் முதலில் கண்டறியப்பட்டது. இவை இணைப்பு திசுக்கள், குருத்தெலும்பு மற்றும் எலும்புகள் மற்றும் சில உறுப்புகளில் நோயின் வெளிப்பாடுகளுடன் இணைக்கப்பட்டுள்ளன. தற்போது, ​​அறிகுறிகளைத் தவிர வேறு எந்த சிகிச்சையும் இல்லை. இந்த நோய் பின்னடைவு (அதாவது, தாயிடமிருந்தும் மற்றொன்று தந்தையிடமிருந்தும் பெறப்பட்ட இரண்டு மரபணுக்களும் குறைபாடுடையதாக இருந்தால் மட்டுமே ஒரு நபர் நோயால் பாதிக்கப்படுகிறார்; ஒரே ஒரு குறைபாடுள்ள மரபணுவைக் கொண்டவர்கள் கேரியர்கள் என்று அழைக்கப்படுகிறார்கள் மற்றும் ஆரோக்கியமாக இருக்கிறார்கள்). இந்த நோயை மரபணு மட்டத்தில் குணப்படுத்துவதன் மூலம் மட்டுமே தீர்க்க முடியும்.

2. அல்காப்டோனூரியாவைப் புரிந்துகொள்வது

AKU என்பது மிகவும் அரிதான மோனோஜெனிக் நிலை, மேலும் இது ஒரு சுவாரசியமான நோய்க்குறியியல் தன்மையைக் குறிக்கிறது. உண்மையில், இது 1900 களின் முற்பகுதியில் கண்டறியப்பட்ட முதல் வளர்சிதை மாற்ற நோயாகும். AKU இன் பலவீனப்படுத்தும் கீல்வாதத்திற்கு ஓக்ரோனோசிஸ் முக்கிய காரணமாகும். நோயின் தொடக்கத்தில் இது லேசானது, ஆனால் குருத்தெலும்பு திசுக்களில் நாள்பட்ட அழற்சி புரோட்டியோகிளைக்கான் குறைப்பு மற்றும் செல் அப்போப்டொசிஸை ஏற்படுத்துவதால் இது வேகமாக உருவாகிறது. சிறிய அதிர்ச்சியானது பெரிய மூட்டுகளுக்கு பொதுவான சேதத்தை மேலும் அதிகரிக்கிறது, இதில் நிறமியின் இருண்ட இருப்பை மேக்ரோஸ்கோபிகல் முறையில் காணலாம். உட்புற உறுப்புகளில், தசைநார் அல்லது தசைநார் சிதைவுகள் இருக்கும் நோயியல் சூழ்நிலைகளில், மற்றும் அதன் அளவு கருவாக இருந்தால், நிறமி அரிதாகவே உள்ளது. ஓக்ரோனோடிக் நிறமிகள் அவற்றின் உற்பத்தி மற்றும் குவிப்புக்கு காரணமான உயிரணுக்களில் சேமிக்கப்படுகின்றன என்பதை அவை அடிக்கோடிட்டுக் காட்டுகின்றன. நிறமிகள் முதலில் பெரிசெல்லுலர் இடைவெளிகளில் உருவாகின்றன, இது ஒரு சிறப்பியல்பு “நத்தை பாதை” என விவரிக்கப்படுகிறது. நிறமி துகள்கள் பின்னர் உருவாகின்றன மற்றும் அளவு அதிகரிக்கின்றன, இது செல் அழிவுக்கு வழிவகுக்கிறது.

அல்காப்டோனூரியா (AKU) என்பது உடலில் ஹோமோஜென்டிசிக் அமிலம் (HGA) குவிந்து, ஹோமோஜென்டைசேட் 1,2-டைஆக்சிஜனேஸ் (HGD) குறைபாட்டின் விளைவாக, பின்னர் வெளியேற்றப்படும் வளர்சிதை மாற்றத்தின் ஒரு அரிய பிறவிப் பிழையாகும். HGA ஆனது AKU நோயாளிகளின் இணைப்பு திசுக்களில் பாலிமர், ஓக்ரோனோடிக் நிறமியாக டெபாசிட் செய்யப்படுகிறது, இது நோயின் மிகத் தெளிவான அறிகுறிகளுக்கும் அதன் பிற அறிகுறிகளுக்கும் காரணமாகும். இந்த நோய் ஒரு ஆட்டோசோமால் ரீசீசிவ் கோளாறுக்கு ஒரு சிறந்த எடுத்துக்காட்டு, உலகளாவிய விநியோகம் மற்றும் சில பகுதிகளில் செறிவு காணப்படுகிறது. AKU நோயாளிகள் பொதுவாக முதிர்வயது வரை அறிகுறியற்றவர்களாக இருப்பார்கள், பலவீனப்படுத்தும் மூட்டுவலி மற்றும் சிறுநீரின் கருமை வெளிப்படும். மற்ற அறிகுறிகளில் எலும்பு நோய், இதய வால்வு நோய் மற்றும் பெண்களின் தனித்துவமான நாள்பட்ட அழற்சி ஆகியவை அடங்கும்.

3. அல்காப்டோனூரியாவில் உள்ள மரபணு காரணிகள்

அல்காப்டோனூரியா (AKU) என்பது ஒரு அரிய வளர்சிதை மாற்றக் கோளாறு ஆகும் டைரோசின் கேடபாலிக் பாதை வழியாக டைரோசின். கல்லீரல் மற்றும் சிறுநீரகங்களில் அமைந்துள்ள HGD எனப்படும் முதன்மை நொதியானது, ஆண் சோமண்டேவுக்கு இடையே செல்லும்-ஓ ஆக்சிடேஸுக்கு ஹோமோஜென்டைசேட்டின் ஆக்சிஜனேற்றத்திற்கு காரணமாகும். அதே குறிப்பின் நிலையில் ஒரு பிறழ்வுடன் பிறந்த ஒரு முன்னாள் உள்ளுணர்வின் முந்தைய வேலை AKU திசுவுடன் மறுசீரமைக்கப்பட்டது, இந்த மரபணு அகற்றப்பட்டது மற்றும் ஒரு புள்ளி பிறழ்வு ஒரு அர்த்தமற்ற கோடானை விளைவித்தது என்பதற்கான தெளிவான சான்றுகளை வழங்குகிறது. குறைந்தபட்சம் இரண்டு HGO வளர்ப்பு பொறிமுறை முரண்பாடுகளின் இருப்பு, பல்வேறு உறுப்பு அமைப்புகளில் குறுக்கிடும் பயனற்ற தீர்வுகளின் முதல் சேர்க்கையை உள்ளடக்கியது, இரண்டு ஹைட்ரஜனேஸ்களும் உயிரணுக்களில் உள்ள சிறந்த பாக்டீரியா விகாரங்கள் முன்னிலையில் அதிகமாக அழுத்தப்பட்டாலும், ஒரு நிரப்பு குரோமோடோமைனில் குறியீடாக கருதப்படுகிறது. வெப்பம், அமிலங்கள் மற்றும் கடுமையான ஆக்சிஜனேற்ற அவமதிப்புகளை எதிர்க்கும் மையக்கருத்து. AKU உள்ளவர்களிடமிருந்து பெறப்பட்ட வெளிநாட்டு மற்றும் நச்சுத்தன்மையின் தற்போதைய தவறான தகவல்கள், ஒவ்வொன்றும் குணப்படுத்துவதற்கு முற்றிலும் உணர்திறன் இல்லை, இந்த குறிப்பிட்ட மரபணு போக்கின் வெள்ளிப் புறணியை ஓரளவு வலுப்படுத்துகிறது மற்றும் புடைப்புச் செய்கிறது.

மூலக்கூறு மரபியல் ஆய்வுகள் அல்காப்டோனூரியாவில் (AKU) ஓக்ரோனோடிக் பினோடைப்பின் வளர்ச்சிக்கு காரணமான மரபணுவை அதன் இல்லாமை அல்லது கடுமையான பிறழ்வு மூலம் அடையாளம் கண்டுள்ளது. ஹோமோஜென்டைசேட் 1, 2-டைஆக்சிஜனேஸ் (HGO) மரபணுவில் உள்ள குரோமோசோம் 3q இல் உள்ள குறைபாடுகளால் AKU விளைகிறது, இது ஹோமோஜென்டைசேட் 1, 2-டைஆக்சிஜனேஸ் நொதி அல்லது அதன் வெளிப்பாடு, தூண்டல் மற்றும் ஒழுங்குமுறை ஆகியவற்றைக் குறிக்கிறது. இந்த மரபணு டைரோசின் கேடபாலிசத்தின் கேடபாலிக் பாதையில் செயல்படும் ஒரு நொதியை குறியீடாக்குகிறது, இது ஹோமோஜென்டைசேட் மூலக்கூறாக திறக்கிறது. AER ஐத் தவிர்த்து நிரப்புதல் குழுக்களில், இது மனித டைரோசின்-எண்டோஜெனஸ் கேடபாலிசத்திலும் குறிப்பிடத்தக்க பங்கைக் கொண்டுள்ளது. சர்வதேச உயிர்வேதியியல் மரபியல் ஆய்வகங்கள் மற்றும் தனிப்பட்ட குழுக்களின் கூட்டு முயற்சிகள் இருந்தபோதிலும், இறுதி நோய் பினோடைப்பில் பலவீனமான டையாக்சிஜனேஸ் செயல்பாட்டின் விளைவு தெளிவுபடுத்தப்படவில்லை. வணிகமயமாக்கலுடன் இணைக்கப்பட்ட திசையன் அல்லது மரபணு ஒழுங்குமுறையுடன், பைனரி, தொடர்ச்சியான அல்லது எபிஸ்டேடிக் வழிகளில் குறியிடப்பட்ட பல மரபணு வழிமுறைகள் செயல்பாட்டில் குறிப்பிடத்தக்க பாத்திரங்களைக் கொண்டுள்ளன.

4. ஆராய்ச்சி முறைகள் மற்றும் கண்டுபிடிப்புகள்

AKU உள்ளவர்களுக்கான ஒரே சிகிச்சை முதன்மையாக வலியை நிர்வகிப்பதாகும். கடந்த தசாப்தத்தில் பல்வேறு சிகிச்சை முறைகளின் ஆராய்ச்சி மற்றும் மேம்பாடு மலர்ந்திருந்தாலும், AKU க்கான சிகிச்சைகள் மற்றும் அதன் விளைவாக ஏற்படும் அறிகுறிகள் குறைவாகவே உள்ளன. நம்பிக்கைக்குரிய சிகிச்சை தீர்வுகளில் ஒன்று நிடிசினோன் ஆகும், மற்ற ஆக்ஸிஜனேற்ற மற்றும் கால்சியம் தடுப்பான் சிகிச்சைகள் விலங்கு சோதனைகளில் பயனுள்ளதாக நிரூபிக்கப்பட்டுள்ளன. அல்காப்டோனூரியாவின் அறிகுறிகளை மாற்று தசைக்கூட்டு பிரச்சினைகளிலிருந்து வேறுபடுத்துவது கடினம். காணக்கூடிய AKU உடல் அறிகுறிகளை இன்னும் உருவாக்காத குழந்தைகள் மற்றும் இளைய குழந்தைகளுக்கு நோய் கண்டறிதல் சவாலாக இருக்கலாம். AKU மற்றும் பிற ஒத்த நிலைமைகளால் ஏற்படும் சிக்கல்களை வேறுபடுத்துவதற்கு, சிறுநீர் பரிசோதனைகள் போன்ற பல்வேறு மருத்துவ மதிப்பீடுகளும் தேவைப்படலாம். காது கேளாமை அல்லது கிட்டப்பார்வை போன்ற உள் காது அல்லது கண் புகார்கள் இருக்கும் போது AKU இன் இருப்பை பரிந்துரைக்கும் கண் திசுக்களின் பயாப்ஸி அல்லது ஹிஸ்டோபோதாலஜிக்கல் ஆராய்ச்சி தேவைப்படலாம். உடல் செயல்பாடு தொடர்பான சில சிக்கல்களை உறுதிப்படுத்த மேலும் உயிர்வேதியியல் பகுப்பாய்வு மற்றும் மருத்துவ ஆய்வுகள் அவசியம்.

AKU இன் முதல் அறிகுறிகள் பொதுவாக ஸ்க்லெராவின் கருமையான புள்ளிகள் அல்லது வாழ்க்கையின் முதல் வாரங்களில் தோன்றும் குளிர்ந்த சருமம் ஆகும். பிறப்பு அல்லது குழந்தை பருவத்தில் மூட்டு பிரச்சினைகள் ஏற்படலாம். இந்த கூட்டுப் பிரச்சனைகள் பல AKU நபர்கள் பிற்கால வாழ்க்கையில் பலவிதமான இயக்கச் சிக்கல்களை உருவாக்குகின்றன. அவர்கள் வயதாகும்போது, ​​உயர் இரத்த அழுத்தம், வால்வு அசாதாரணங்கள் மற்றும் பெருநாடி ஸ்டெனோசிஸ் உள்ளிட்ட இதயப் பிரச்சனைகள் மற்றும் சுவாசப் பிரச்சனைகள் போன்ற பிற மருத்துவப் பிரச்சனைகள் AKU உடைய நபர்களுக்கு ஏற்படலாம், ஆனால் குழந்தைகளில் இது பொதுவானதல்ல.

அல்காப்டோனூரியா (AKU) என்பது ஒரு அரிதான மரபுவழி நிலையாகும், இதில் ஒரு தவறான மரபணு ஹோமோஜென்டிசிக் அமிலம் என்ற பொருளின் இயல்பான செயலாக்கத்தைத் தடுக்கிறது. ஹோமோஜென்டிசிக் அமிலத்தின் குவிப்பு இணைப்பு திசுக்கள் மற்றும் எலும்புகளை சேதப்படுத்துகிறது, இது ஓக்ரோனோசிஸ் எனப்படும் ஒரு நிலைக்கு வழிவகுக்கிறது. AKU இன் அறிகுறிகள் பொதுவாக குழந்தைப் பருவத்திலோ அல்லது குழந்தைப் பருவத்திலோ தொடங்குகின்றன, மேலும் காதுகளில் கருமையான நிறமி, கண்ணீர், ஸ்க்லெரா, தசைநாண்கள், தோல் மற்றும் இதய வால்வுகள் குழந்தை பருவத்திலிருந்தே, காற்று மற்றும் டயப்பரின் வெளிப்பாட்டின் போது கருப்பு சிறுநீர் மற்றும் முதுகெலும்பு பிரச்சினைகள் உட்பட கடுமையான மூட்டு நோய்கள், முதிர்வயதில் ஆரம்பத்தில். சிகிச்சைகள், தேவைப்படும்போது, ​​வலி ​​கட்டுப்பாடு மற்றும் மூட்டு மாற்றத்தில் கவனம் செலுத்துகின்றன. உடல் திசுக்கள் மற்றும் சிறுநீரின் கருப்பு நிறமாற்றம் கோளாறின் ஒரு அடையாளமாகும் மற்றும் AKU க்கு அதன் மாற்றுப் பெயரான “கருப்பு எலும்பு” நோயை வழங்குகிறது.

5. முடிவு மற்றும் எதிர்கால திசைகள்

டைரோசின் மற்றும் எல்-டோபாவை உடைக்கும் 3-ஹைட்ராக்ஸி-எல்-டைரோசின் 6-குளுதாதயோன் டை ஆக்சிஜனேஸ் (Hpd) இல் உள்ள குறைபாடுகளால் போர்சின் அல்காப்டோனூரியா (AKU) ஏற்படுகிறது என்பதைக் காட்டுகிறோம். நாங்கள் கண்டறிந்த Hpd மரபணு SNP g.4862556A>G ஐக் கொண்டுள்ளது, இதன் விளைவாக ஐசோலூசின் எச்சம் 102 இல் வாலைனுக்கு மாற்றப்பட்டது. இது AKU உடன் இணைக்கப்பட்ட ஒரு மரபணு குறிப்பானாக இருக்கலாம். பெரும்பாலான சிறிய பன்றிக்குட்டிகள் மூட்டுகளில் ஓக்ரோனோசிஸின் வெளிப்படையான அறிகுறிகளைக் கொண்டிருந்தன, ஒரு சில பெரிய பன்றிக்குட்டிகள் மட்டுமே உள்ளுறுப்புகளில் லேசான அறிகுறிகளைக் கொண்டிருந்தன. ஆசிட்-வேகமான கறை படிந்ததன் முடிவுகள், குருத்தெலும்பு, சினோவியம், கல்லீரல் மற்றும் மண்ணீரல் போர்சின் AKU ஆகியவற்றில் நிறமி படிந்திருப்பதைக் காட்டியது. இந்த கண்டுபிடிப்புகள் தன்னியக்க பின்னடைவு பரம்பரை மற்றும் கொலாஜனஸ் திசுக்களில் HGA திரட்சி ஆகிய இரண்டிலும் போர்சின் நோய் மனித AKU ஐ ஒத்திருக்கிறது என்பதைக் குறிக்கிறது.

எங்கள் ஆய்வு எட்டு நாவல் AKU SNP களை மனித மாறுபாட்டின் பொது பட்டியல்களுக்கு பங்களித்துள்ளது. அவற்றில் நான்கு மிகவும் அரிதானவை, மேலும் நான்கு தவறான பிறழ்வுகளும் உள்ளன, அவற்றின் பினோடைபிக்/செயல்பாட்டு விளைவுகள் இன்னும் ஆய்வு செய்யப்படவில்லை. இந்த கண்டுபிடிப்புகள் AKU மரபணு ரீதியாக சிக்கலானதாக இருக்கலாம் மற்றும் கூடுதல் பிறழ்வுகள் அடையாளம் காணப்படலாம் என்று கூறுகின்றன. AKU இன் அரிதான தன்மை மற்றும் பாதிக்கப்பட்ட நபர்களின் பெரிய குழுக்கள் இல்லாததால், AKU பற்றிய மேலதிக ஆய்வுக்கு உயிர்வேதியியல் வல்லுநர்கள், மருத்துவர்கள், மரபியலாளர்கள் மற்றும் பாதிக்கப்பட்ட நபர்களிடையே சர்வதேச ஒத்துழைப்பு தேவைப்படலாம். ப்ரூனெல் என்ற நொதியின் உயிர்வேதியியல் மீட்புக்கான சில மாதிரிகளையும் நாங்கள் முன்மொழிந்துள்ளோம் மேலும் மேலும் குணாதிசயத்திற்குப் பயன்படுத்தப்படும் கொறிக்கும் மாதிரிகளைக் கண்டறிந்துள்ளோம்.